As moléculas de checkpoint imunológico desempenham um papel crucial na manutenção do equilíbrio do sistema imunológico e na prevenção de ataques às próprias células do corpo. As células cancerígenas podem usar esses checkpoints para se esconder do sistema imunológico, tornando-os um alvo fundamental para tratamentos que estimulam a resposta imune contra o câncer. Os inibidores de checkpoint imunológico são proteínas que liberam esse freio do sistema imunológico, permitindo que nossas células imunes ataquem os tumores.

No entanto, uma proporção significativa de pacientes não responde à terapia com inibidores de checkpoint, com taxas de não resposta no melanoma próximas a 40%. Agora, pesquisadores da Columbia Engineering desenvolveram uma nanoterapia inalável capaz de ativar o sistema imunológico contra cânceres resistentes às terapias atuais com inibidores de checkpoint. O BEAT (Bispecific Exosome Activator of T Cells) utiliza minúsculas bolhas, chamadas exossomos, para administrar proteínas terapêuticas diretamente aos pulmões — o local mais comum de metástase extra-cutânea no melanoma.

"Ao contrário dos medicamentos com anticorpos existentes, que bloqueiam um único ponto de controle imunológico, o BEAT usa exossomos projetados — vesículas nanométricas produzidas pelo próprio corpo — para bloquear simultaneamente duas vias que suprimem o ataque imunológico", disse Ke Cheng, professor Alan L. Kaganov de Engenharia Biomédica na Columbia Engineering.

A nova abordagem permite o direcionamento simultâneo do microambiente tumoral imunossupressor — uma fonte comum de resistência à terapia com inibidores de checkpoint — com uma proteína e dos pontos de controle imunológico com outra. Além disso, a administração local das proteínas, em vez de sistêmica, limita os danos ao tecido saudável.

Nos últimos 15 anos, o Laboratório Cheng tem desenvolvido exossomos para uso como veículos de administração de medicamentos com biocompatibilidade e perfil de segurança favoráveis. Os pesquisadores desenvolveram recentemente uma terapia inalatória mediada por exossomos para diversas doenças pulmonares, incluindo COVID-19 e câncer de pulmão, bem como doenças cardiovasculares.

No estudo atual , publicado hoje na revista Nature Biotechnology , Cheng e seus colegas criaram um sistema de exossomos que exibe simultaneamente duas proteínas terapêuticas para tratar metástases pulmonares. Uma proteína bloqueia a via de sinalização do ponto de controle imunológico PD-1/PD-L1, um processo que comprovadamente aumenta a resposta imune contra células de melanoma e reduz tumores. A outra proteína bloqueia a via de sinalização Wnt/-catenina, que promove a exclusão imune em tumores, um fenômeno no qual as células imunes são incapazes de infiltrar os tecidos tumorais.

Os resultados demonstraram que, em comparação com uma abordagem de administração sistêmica com anticorpos direcionados às mesmas vias, o BEAT inalado apresentou melhor retenção nos pulmões e suprimiu drasticamente o crescimento tumoral em maior extensão.

"Ao serem exibidos em conjunto em um único exossomo, o BEAT pode 'reprogramar' o microambiente tumoral e recrutar células T destruidoras de câncer diretamente para o local do tumor", disse Cheng. "Em modelos de camundongos com melanoma metastático resistente a inibidores de checkpoint, o BEAT inalado reverteu completamente a resistência imunológica, superando os anticorpos duplos e apresentando efeitos colaterais mínimos."

O trabalho foi uma colaboração interdisciplinar envolvendo pesquisadores de bioengenharia, imunologia e nanomedicina da Universidade de Columbia (Departamentos de Engenharia Biomédica e Medicina, Centro Oncológico Abrangente Herbert Irving), da Universidade da Carolina do Norte em Chapel Hill e da Universidade Estadual da Carolina do Norte.

Como próximos passos, Cheng e seus colegas pretendem validar o BEAT em modelos animais maiores e em diferentes tipos de câncer. Eles também planejam realizar estudos formais de toxicologia e farmacocinética para se prepararem para os ensaios clínicos de fase inicial.

"Embora a abordagem ainda esteja em fase pré-clínica, seu perfil de segurança em camundongos — sem toxicidade detectável no fígado, rins ou doenças autoimunes — é promissor", disse ele. "O trabalho translacional com parceiros de biotecnologia poderá viabilizar os primeiros testes em humanos dentro de alguns anos, caso esses resultados de segurança se confirmem."